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肿瘤细胞信号EGFR酪氨酸激酶抑制剂


EGFR酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中的反应率是出乎意料和令人失望的低。最近,Zhang Weihua 及期同事发现了EGFR独立于激酶之外维持细胞生存的功能,为深入理解这个问题带了一缕曙光。
用前列腺,乳腺癌和大肠癌肿瘤细胞作为研究对象,作者发现不是抑制EGFR激酶活性,而是用siRNA沉默EGFR,能诱导自噬性细胞死亡。细胞会出现自噬性细胞死亡,是因为当外源性能量低下或不足时,虽然在酪氨酸激酶抑制剂治疗中,细胞内葡萄糖水平保持稳定,但在EGFR siRNA 转染的细胞中,细胞内葡萄糖水平下降了大约50%。
那么, EGFR是如何维持细胞内葡萄糖水平?研究结果提示EGFR的表达能改变细胞葡萄糖的摄入,作者发现钠和糖共同转运载体 SGLT1与对照相比,在EGFR siRNA处理的细胞中检测不到。
而且,沉默SGLT1能直接模拟EGFR siRNA介导的自噬性细胞死亡。在缺乏了EGFR后,下调的SGLT1能被蛋白酶体活性抑制所解救,提示SGLT1因缺乏了EGFR表达后而降解.更为重要的是,SGLT1能与野生型并无激酶活性的EGFR相作用,在转染了 EGFR siRNA和siRNA抵抗的野生型EGFR或缺乏激酶活性EGFR的载体后, SGLT1水平均保持稳定。这些结果提示EGFR稳定SGLT1是不依赖于它的激酶活性的。
最后,作者检测了肿瘤细胞表达各种EGFR水平对葡萄糖饥饿的敏感性。肿瘤细胞表达EGFR,同时也会表达SGLT,对葡萄糖饥饿诱导的死亡耐受。相反,肿瘤细胞缺乏表达EGFR,也不表达SGLT,不能耐受生理浓度的葡萄糖,虽然高表达EGFR或SGLT1能提高肿瘤细胞即使在低浓度葡萄糖时的生存(率)。
这项研究说明了 EGFR–SGLT1通路通过维持细胞内的葡萄糖水平,阻止自噬性细胞死亡,从而为肿瘤细胞提供了生存优势。这可能解释以前的研究数据发现抑制酪氨酸激酶活性不足以诱导细胞死亡,或抑制EGFR的所有功能。同时针对EGFR激酶依赖和激酶不依赖的功能可能是以后开展更成功的肿瘤治疗所必须的。

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